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在調節(jié)黑質樹突體多巴胺釋放時蒼白球和底丘腦核

發(fā)布日期：1/25/2018 11:07:52 AM 瀏覽次數(shù)：8416

摘要：我們已經表明GABAA受體和谷氨酸受體調節(jié)黑質樹突體釋放多巴胺所起的作用是獨立的。GABA能輸入到黑質是自然條件下樹突體多巴胺釋放水平的主要的決定因素。相反，通過系統(tǒng)性給予氟哌啶醇急性阻斷多巴胺受體增加黑質樹突體多巴胺釋放特異性的依賴于黑質谷氨酸受體。當前研究的重點是鑒別在上述兩種條件下通過GABA和谷氨酸可能參與調節(jié)樹突體多巴胺釋放的解剖結構。通過微量注射GABAA受體激動劑蠅蕈醇藥物性抑制蒼白球活動或底丘腦核活動。使用微透析檢測注射氟哌啶醇前后黑質部位樹突體多巴胺釋放。正如前面所提，注射氟哌啶醇（0.5mg/kg，腹腔給藥）顯著增加黑質多巴胺。蒼白球微量注射蠅蕈醇（400ng/200nl）也顯著增加樹突體釋放多巴胺。同時給予氟哌啶醇和蠅蕈醇增加黑質多巴胺釋放較單獨給予這兩種藥物強。這種累積的現(xiàn)象表明可能存在著獨立的神經環(huán)路。通過給予蠅蕈醇（200ng/nl）使底丘腦核失活對生理條件下樹突體多巴胺釋放無效。但在底丘腦核應用蠅蕈醇可以完全取消氟哌啶醇對黑質樹突體多巴胺的刺激。
當前數(shù)據(jù)擴充了我們之前的發(fā)現(xiàn)：1）在生理條件下通過GABA能調節(jié)黑質樹突體多巴胺釋放時有蒼白球輸出重要的參與；2）給予氟哌啶醇后谷氨酸依賴性增加樹突體釋放多巴胺時底丘腦核輸出的優(yōu)勢。因此，蒼白球和底丘腦核對決定黑質樹突體多巴胺釋放水平的相對影響是作為多巴胺受體阻斷劑的功能而改變。這些發(fā)現(xiàn)和最近基底神經節(jié)功能模型相關。

除了從紋狀體神經末梢釋放，黑質多巴胺神經元合成以及從神經元體和樹突也釋放多巴胺。黑質樹突體釋放多巴胺能通過作用于D2多巴胺自受體參與反饋調節(jié)多巴胺神經元活性，并且還參與對D1多巴胺受體介導的黑質網狀部神經元活性調節(jié)，后者則是基底節(jié)輸出核團。但是關于參與調節(jié)樹突體多巴胺釋放地神經環(huán)路仍然不是很清楚。
本實驗室之前的研究數(shù)據(jù)表明抑制性神經遞質GABA而不是興奮性神經遞質谷氨酸參與了生理條件下對黑質樹突體多巴胺釋放的調節(jié)。但是，當多巴胺能神經傳遞被多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇急性阻斷時，黑質樹突體多巴胺釋放的增加是谷氨酸受體依賴性的。本文主要的目的是探索在兩種實驗條件下通過GABA和谷氨酸可能參與調節(jié)黑質樹突體多巴胺釋放的解剖結構。
黑質紋狀體多巴胺能神經元突觸大部分是GABA能的，并且從紋狀體，蒼白球（GP）和黑質網狀部（SNr）衍生。黑質多巴胺神經元谷氨酸輸入相對較少，并起源于底丘腦核（STN）、腦橋核以及皮層。本實驗，由于最近研究揭示在正常動物和在PD動物模型中STN和GP在調節(jié)基底節(jié)神經元活性中的重要性，因此我們選擇去評價GP和STN在調節(jié)黑質樹突體多巴胺釋放中的涉及程度。確實，GP-STN網絡的概念似乎迅速取代了更為傳統(tǒng)的間接黑質紋狀體通路，在此間接通路中GP和STN被認為是相繼中轉系統(tǒng)的一部分。
GP輸出明顯控制正常動物體內黑質多巴胺神經元電活性的模式和速率。但是該影響似乎是間接的，并且通過包含黑質網狀部GABA能神經元軸索旁支雙突觸通路介導。STN輸出對多巴胺神經元電生理有興奮性影響，并且STN的激活可以刺激黑質多巴胺的釋放。GP和STN對多巴胺神經元直接單突觸和間接多突觸的調節(jié)有強大的作用。假設黑質多巴胺神經元發(fā)放的變化和樹突體多巴胺釋放變化之間的聯(lián)系不確定，檢測GP和STN在調節(jié)樹突體多巴胺釋放中涉及的程度就是必要的。為確定GP和STN在生理條件和氟哌啶醇誘導下樹突體多巴胺釋放中的作用，通過給予GABAA拮抗劑蠅蕈醇選擇性使GP或STN失活，并通過在體微透析直接檢測黑質細胞外多巴胺的變化。

實驗步驟
動物選擇和喂養(yǎng)：成年雄性SD大鼠。
埋置微量注射套管
埋置微透析探針
分析透析液：通過HPLC檢測相關物質
動物的解剖：驗證套管埋置部位是否為GP和STN。

結果
腹腔給予氟哌啶醇對黑質細胞外多巴胺的影響

fig. 1. 系統(tǒng)性給予氟哌啶醇0.5mg/kg顯著性增加黑質細胞外多巴胺

在GP部位微量給予蠅蕈醇對黑質細胞外DA的影響

fig. 2. 局部微量給予蠅蕈醇400ng顯著增加黑質細胞外多巴胺

STN微量給予蠅蕈醇對黑質細胞外多巴胺的影響

fig. 3. STN局部微量給予蠅蕈醇對黑質細胞外多巴胺無影響
同時給予蠅蕈醇和氟哌啶醇后對黑質細胞外多巴胺的影響

fig. 4. 同時給予蠅蕈醇和氟哌啶醇明顯增加黑質細胞外多巴胺濃度，并且和單獨給予蠅蕈醇相比有統(tǒng)計學意義。兩者同時給予存在相互作用。

fig. 5. 給予氟哌啶醇后再給予蠅蕈醇可以完全取消由氟哌啶醇引起的黑質細胞外多巴胺的增加

討論
GP內注射蠅蕈醇或損傷蒼白球引起對側旋轉和直接體位性不對稱偏離注射部位的一側。STN注射蠅蕈醇直接體位性不對稱偏離注射部位的一側和頭向對側偏離，但不引起對側旋轉。
之前我們已經發(fā)現(xiàn)生理條件下樹突體多巴胺釋放的調節(jié)主要是GABA能的。根據(jù)單前的數(shù)據(jù)，我們暗示了GABA能的調節(jié)源于GP活動的增強，因為藥物性去活GP引起黑質多巴胺釋放的顯著增加。GP輸出可以直接刺激黑質多巴胺神經元。當前的研究表明，通過去活GP從而誘導樹突體多巴胺釋放的增加并不如通過給予GABAA受體拮抗劑直接作用于黑質的效果強大。這種差異可能是由于黑質接受多個GABA能輸入。黑質網狀部對多巴胺能神經元的電生理表現(xiàn)出強大的抑制作用，并且黑質網狀部神經元活動的增加（同時伴隨了GP的去活）將在某種程度上抵消由于GP去活對黑質多巴胺釋放的影響。。
GP輸出明顯控制正常動物體內黑質多巴胺神經元電活性的模式和速率。但是該影響似乎是間接的，并且通過包含黑質網狀部GABA能神經元軸索旁支雙突觸通路介導。上述電生理的發(fā)現(xiàn)似乎和激活GP對黑質樹突體多巴胺釋放直接的抑制作用相反。蒼白球黑質投射止于黑質網狀部GABA神經元，并在神經元體部和樹突部位形成籃狀結構反過來投射到體部和近端樹突。蒼白球神經元直接投射到黑質多巴胺神經元樹突部位。因此，即使GP去活能抑制多巴胺神經元的活動，直接的去抑制作用能夠抵消由于GP去活引起的多巴胺釋放的增加。這些數(shù)據(jù)暗示了樹突體多巴胺釋放和多巴胺的活動并不是在所有條件下都是耦連的。？
雖然GP活動能調節(jié)生理條件下樹突體多巴胺釋放，STN活動在生理條件下對多巴胺釋放則可能不是主要的驅動力。去活STN對多巴胺釋放沒有影響，這與我們之前的研究結果：應用谷氨酸受體拮抗劑不能改變生理條件下黑質多巴胺的釋放相一致。STN活動似乎對GP的活動有調節(jié)。在正常動物中，興奮性毒性損傷STN對黑質網狀部和GP神經元活動毫無影響，對黑質多巴胺能神經元有輕微影響。目前，STN對突觸后靶標的作用鮮為人知，但STN似乎能輕微控制它的靶標神經元，并且對黑質樹突體多巴胺釋放幾乎無作用。
去活STN能取消由氟哌啶醇增加的黑質樹突體多巴胺釋放。充分的證據(jù)暗示黑質紋狀體多巴胺神經元的缺失能導致基底神經環(huán)路改變，從而導致了STN神經元脈沖發(fā)放的記載和活動過度。氟哌啶醇和6-OHDA誘導的黑質紋狀體多巴胺系統(tǒng)的損傷對GP谷氨酸脫羧酶mRNA表達有相似的刺激作用。繼續(xù)氟哌啶醇誘導c-Fos在GP表達，而損傷STN則能取消前述改變。氟哌啶醇引起的多巴胺神經元發(fā)放速率的增加也可以被谷氨酸受體拮抗劑阻斷。這些結果暗示了氟哌啶醇能影響基底節(jié)生理特性。

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